Op een dag kreeg hij in Tilburg bezoek van drie begijntjes die op een terugreis waren van Engelen naar Hoogstraten (B). In Engelen hadden zij gedacht door pastoor Van Hoof te worden verwacht om als vrouwelijke religieuzen een school te mogen bedienen, doch deze pastoor was reeds voorzien.

Zwijsen benaderde hen om in Tilburg te blijven en een taak te zoeken óf in het onderwijs, óf in de sociale zorg. Het werd het begin van de Congregatie der Zusters van Liefde van O.L. Vrouw van Barmhartigheid; beter bekend als 'de zusters van Tilburg'. In 1852 vestigden zij zich ook in Den Bosch, waar de congregatie zich nog steeds bezig houdt met het geven van onderwijs.

Zwijsen stichtte in Tilburg eveneens een frater-congregatie: in 1844. Op 7 juli 1862 kwamen de eerste 'fraters van Tilburg' in 's-Hertogenbosch. Zij stichtten een klooster in de Torenstraat. Deze congregatie zou uitgroeien tot dé onderwijsinstelling in 's-Hertogenbosch. Lagere scholen, buitengewone scholen, ULO-scholen, een handels- en een kweekschool bezaten zij hier. De invloed van de fraters was bijzonder groot; alleen al de Bisschoppelijke Kweekschool heeft gedurende de eerste driekwart eeuw van haar bestaan zo'n 1300 onderwijzers afgeleverd voor Noord-Brabant. Nu zijn de taken van de fraters grotendeels overgenomen door leken.

In 1851 werd Joannes Zwijsen apostolisch vicaris van 's-Hertogenbosch; een soort bisschop, hoewel deze titel officieel niet was toegestaan. In 1853 bij het herstel van de kerkelijke hiërarchie werd Zwijsen 'gepromoveerd' tot aartsbisschop van Utrecht. In 's-Hertogenbosch bleef hij actief als 'apostolisch administrator' (1853-1868), later ook als bisschop (1868-1877).

Het eerste wat Zwijsen deed na het herstel van de kerkelijke hiërarchie was te trachten het Mirakelbeeld, het wonderbeeld van Maria, uit België terug te krijgen. Dáár werd het beeld sedert 1629, dus ruim tweehonderd jaar, bewaard. Het lukte Zwijsen om nog in 1853 het beeld terug naar 's-Hertogenbosch te krijgen.

Samen met mgr. F. van Vree, bisschop van Haarlem, was hij de feitelijke leider van katholiek Nederland in de 19e eeuw. Zijn vriendschap met koning Willem II heeft ertoe bijgedragen dat de katholieken in deze eeuw weer een volwaardige plaats, in de samenleving kregen.

Op 18 oktober 1877 is Joannes Zwijsen in 's-Hertogenbosch overleden. In deze stad is een straat naar hem genoemd. Deze straat is gelegen achter de Sonniusstraat, waar zich nog een klooster van de fraters van Tilburg bevindt; een van de weinige die nog in onze stad zijn overgebleven.